Han pasado diez años desde que el doctor Hannibal Lecter escapó de sus guardianes, después de haber sido entrevistado por la agente del FBI Clarice Starling en un hospital de máxima seguridad para criminales enajenados. El doctor vive ahora en Italia, libre en un mundo sin guardias. Y Starling no ha podido olvidar sus encuentros con el doctor Lecter: su fría voz sigue resonando en sus sueños. Mason Verger también recuerda a Lecter: fue su sexta víctima y , pese a quedar horriblemente desfigurado, logró sobrevivir. Tras heredar una fortuna familiar, Verger la emplea en planear su venganza. Pronto se da cuenta de que para sacar a Lecter de su escondrijo debe ponerle delante un cebo irresistible para él: Clarice Starling.