Malcolm Turner (Martin Lawrence), agente del FBI y también conocido como la gran abuela, tendrá que enfrentarse a un nuevo y peligroso caso. Su hijastro Trent (Brandon T. Jackson) acaba de graduarse en el colegio y posteriormente es aceptado en la universidad de Duke. Sin embargo Trent no quiere ir a la universidad, sino que prefiere intentar una carrera musical como rapero, bajo el nombre de "Prodi-G". Con su madre Sherry de vacaciones, Trent trata de que Malcolm firme un contrarto de trabajo, pero éste se niega, ya que cree que Trent debe seguir con su formación académica. Trent será testigo de un asesinato perpetrado por unos gánsters rusos. En consecuencia Malcolm se disfrazará por tercera vez de la gran abuela para poder proteger a su hijastro. Trent también se disfrazará como una "gran" mujer y tendrán que inflitrarse en una escuela de arte, sólo para mujeres, para dar caza al peligroso asesino, antes de que éste les encuentre a ellos.