La ciudad de Nueva York ha quedado con un único habitante humano, Robert Neville. Debido a un devastador virus que se ha extendido con imparable rapidez, el resto de seres que pueblan la urbe son un conjunto de mutantes que vigilan en la oscuridad el momento en que Neville baje la guardia para acabar con él. Mientras, Neville utiliza sus conocimientos científicos para hallar un antídoto que pueda devolver a los afectados a su condición primigenia, al tiempo que envía constantes mensajes de radio con el fin de encontrar otra persona que esté en su misma situación.